Viele kardiovaskuläre Erkrankungen sind erblich bedingt und die Abklärung genetischer Ursachen ermöglicht die präzise Diagnosestellung, eine verbesserte Risiko- und Prognoseabschätzung und eine individualisierte, gezielte Wahl und Steuerung der Behandlung. Ein interdisziplinäres Vorgehen unter Einbezug der genetischen Diagnostik birgt das Potential, die Präzisionsmedizin auch in der Kardiologie und Lipidologie zu verankern und die Primärprävention voranzubringen.
Das Ziel: Betroffene Personen frühzeitig identifizieren und kardiovaskuläre Risiken mindern
Genetisch-bedingte Herz-Kreislauf-Erkrankungen umfassen Arrhythmien, Myokardiopathien, Aortenerkrankungen, angeborene Herzfehler sowie Fettstoffwechselstörungen. Da Herz und/oder Gefäße bei diesen Erkrankungen häufig jahre- bis jahrzehntelang unbemerkt Schaden nehmen, handelt es sich bei den ersten klinischen Symptomen nicht selten um lebensbedrohliche Ereignisse wie plötzlichen Herztod oder Aneurysmaruptur. Viele der genetisch-bedingten kardiovaskulären Erkrankungen folgen einem autosomal-dominanten Erbgang, womit das Vererbungsrisiko bei 50% liegt. Daher nimmt die genetische Diagnostik nicht nur für die betroffenen Patient:innen, sondern auch für deren Familien eine wichtige Rolle ein. Individuen mit einem besonders hohen kardiovaskulären Risiko können so identifiziert werden und ggf. präventivmedizinisch versorgt werden.
Kardiovaskuläre Erkrankungen und genetische Diagnostik
Erkrankungen der kardialen Ionenkanäle
Erbliche Herzrhythmusstörungen werden durch Genvarianten verursacht, die zur Störung von Struktur und/oder Funktion kardialer Ionenkanäle führen. Anatomisch ist das Herz i.d.R. unauffällig. Das Long-QT-Syndrom (LQTS), das Brugada-Syndrom und die katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT) sind die häufigsten erblichen Arrhythmien. Die Kenntnis der zugrundeliegenden Genetik ist wichtig zur präzisen Abgrenzung von anderen kardiogenetischen Erkrankungen, zur Risikostratifizierung, für individualisierte Empfehlungen zum Lebensstil (z.B. Vermeidung von Triggern, die sich für unterschiedliche LQTS-Typen unterscheiden) sowie zur Planung und Steuerung der Behandlung. Dies kann je nach vorliegender Arrhythmie verschiedene Behandlungsaspekte berühren, beispielsweise die Vermeidung bestimmter Therapeutika (keine QT-verlängernden Medikamente bei LQTS), die Wahl einer gezielten Therapie (z.B. Mexiletin bei LQTS Typ 3) oder die Entscheidung für das Einsetzen eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators.
Erkrankungen des Herzmuskels
Bei den Myokardiopathien (CM, cardial myopathy) handelt es sich um eine genetisch und klinisch sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen, sie können z.B. auch als Arrhythmien imponieren. Die häufigsten genetisch-bedingten Herzmuskel-Erkrankungen sind die hypertrophe (HCM), die dilatative (DCM) und die arrhythmogene Kardiomyopathie (ACM).
Die HCM, bei der es zu einer Verdickung der Muskulatur der linken Herzkammer kommt, geht meist auf pathogene Varianten in Genen zurück, die für Sarkomer-Proteine kodieren. Die DCM, charakterisiert durch eine Vergrößerung der Ventrikel, ist genetisch heterogener, die zugrundeliegenden genetischen Veränderungen finden sich in Genen, die für Strukturproteine, Zytoskelett-Proteine oder auch Ionenkanäle kodieren. Bei der ACM, bei der das Myokard durch fibrös-fettiges Gewebe ersetzt wird, finden sich die ursächlichen Genvarianten meist in desmosomalen Genen.
Die genetische Diagnostik unterstützt die präzise Diagnosestellung der Myokardiopathien - selbst bei klinisch überlappenden Symptomen, ermöglicht das Familienscreening und kann den Verlauf der ACM durch Lebensstilempfehlung (Vermeidung von kompetitiven und/oder hochintensiven sportlichen Aktivitäten) günstig beeinflussen.
Erkrankungen der Hauptschlagader
Etwa ein Fünftel der thorakalen Aortopathien (Aneurymen und/oder Dissektionen) haben eine genetische Ursache, wobei sich isolierte und syndromale Formen unterscheiden lassen. Die häufigsten syndromalen Aortopathien sind das Marfan-Syndrom, das Loeys-Dietz-Syndrom sowie das vaskuläre Ehlers-Danlos-Syndrom. Da genetisch-verursachte Aneurysmen im Vergleich zu Aneurysmen, die aufgrund von Bluthochdruck oder Atherosklerose entstehen, bereits bei geringeren Durchmessern ein höheres Rupturrisiko haben, liefert die genetische Abklärung wichtige Informationen für die Risikobeurteilung, die Planung der Verlaufsdiagnostik sowie die Steuerung präventiver Maßnahmen.
Fehlbildungen des Herzens und/oder der Herz-Gefäße
Angeborene Herzfehler (AHF) betreffen circa 1% der Lebendgeborenen und stellen damit die häufigste angeborene Organfehlbildung dar. Meist treten AHF isoliert auf und nur bei etwa 15-20 % handelt es sich um syndromale Formen, mit möglichen extrakardialen Manifestationen. Es wird angenommen, dass viele AHF-Fälle auf die komplexen Wechselwirkungen zwischen Genetik, Epigenetik und sekundären Faktoren zurückzuführen sind (multifaktoriell) bzw. keine Ursachen auszumachen sind.
Mittels genetischer Diagnostik lassen sich für isolierte AHF bis zu 5 % der Fälle aufklären. Die genetische Aufklärungsrate steigt mit Vorliegen einer familiären Häufung der AHF (10-20 %) bzw. bei syndromalen Formen (bis zu 60 %). Der Mehrwert der genetischen Diagnostik liegt in der verbesserten Abschätzbarkeit von Prognose, Verlauf und möglichen Komplikationen bei positivem Genbefund.
Erkrankungen des Fettstoffwechsels
Fettstoffwechselstörungen, allen voran die Hyperlipoproteinämien (HLPs), sind ein sehr häufiges Bild im klinischen Alltag. Neben sekundären Ursachen können HLP auch genetisch-bedingt sein. Die Abgrenzung zwischen erworbenen und erblichen HLP-Formen ist entscheidend für die Betreuung von Betroffenen, da das kardiovaskuläre Risiko bei den genetisch-bedingten HLPs gegenüber sekundären Formen deutlich erhöht ist. Der Nachweis einer genetischen Ursache für eine HLP beeinflusst die Therapiewahl i.d.R. zugunsten einer aggressiveren und frühzeitigeren Lipidsenkung. Für einige HLP sind heute zudem bereits zielgerichtete Therapieansätze verfügbar.
Mit einer Inzidenz von 1:100 - 200 ist die Familiäre Hypercholesterinämie (FH) die häufigste genetisch-bedingte HLP. Ohne cholesterinsenkende (Kombinations-)Therapie ergibt sich für Betroffene ein circa ~ 13-fach erhöhtes Risiko für eine koronare Herzkrankheit. Die FH ist stark unterdiagnostiziert (in Deutschland < 10 % der Fälle) - dabei können bei frühzeitiger Diagnosestellung und rechtzeitig-initiierter adäquater Behandlung kardiovaskuläre Risiken drastisch reduziert werden.
Statine, die v.a. zur Behandlung von Hypercholesterinämien eingesetzt werden, können durch genetische Unterschiede in ihrer Wirkung und im Risiko für Nebenwirkungen (insb. Myalgien) beeinflusst werden. Wir erheben im Rahmen der umfassenden Abklärung von Hyperlipidämien auch Sequenzierdaten von Genen mit pharmakogenetischer Relevanz für die Wahl- und Steuerung der Statin-Therapie. Sprechen Sie uns gerne an, wenn eine pharmakogenetische Abklärung bei Ihrer Patientin/Ihrem Patienten gewünscht ist.
Erhöhungen von Lipoprotein (a) (Lp(a)) betreffen etwa jede fünfte Person. Lp(a) besitzt eine stark atherogene Wirkung und die Lp(a)-Erhöhung stellt einen bislang noch unterschätzten, wichtigen kardiovaskulären Risikofaktor dar. Lp(a)-Werte sind zu > 90% genetisch determiniert und durch sekundäre Faktoren kaum beeinflussbar. Wir haben einen Workflow zur Analyse des genetisch hochkomplexen LPA-Gens entwickelt, der es erlaubt, die Ursachen erhöhter Lp(a)-Werte aufzuklären und ein genetisches Lp(a)-Risikoprofil zu erstellen.
Weitere Informationen und Details zu unseren umfassenden diagnostischen Leistungen in der Kardiologie und Lipidologie haben wir für Sie in einer Übersicht zusammengestellt.
